Au cœur caché de Naples, là où bat l’âme populaire de la ville, à quelques pas du Duomo et du Trésor de San Gennaro, la présence du Musée MADRE est aussi l’occasion de redessiner la vocation touristique d’un quartier riche en valeurs sociales à récupérer et en biens culturels à redécouvrir.
En mars 2003, le Ministère des Biens et des Activités Culturelles et la Conférence Unifiée des Régions et des Collectivités Locales signent le Pacte pour l’Art Contemporain, visant à favoriser l’augmentation du patrimoine public, en délibérant l’identification d’un réseau de centres d’excellence pour la promotion de l’art contemporain.
Conformément à ce qui est établi par cet accord, en 2005, la Région Campanie achète le Palazzo Donnaregina avec des fonds de la Communauté Européenne dans l’intention de constituer le premier musée régional en Campanie capable de rivaliser avec les institutions muséales de niveau international.
Le 10 juin 2005, le MADRE inaugure ses espaces avec l’ouverture des installations site spécifique dans les salles du premier étage. Suit, en décembre 2005, l’inauguration de la collection historique hébergée au deuxième étage.
Enfin, en avril 2006, la grande exposition rétrospective dédiée à Jannis Kounellis marque l’ouverture au public des salles du troisième étage destinées aux expositions temporaires.
Dans sa collection figurent des œuvres des artistes contemporains les plus importants, italiens et internationaux : Jeff Koons, Anish Kapoor, Mimmo Paladino, Damien Hirst, Andy Warhol, Roy Lichtenstein, Michelangelo Pistoletto, Richard Serra, Robert Rauschenberg.

