Im verborgenen Herzen von Neapel, wo die volkstümliche Seele der Stadt pulsiert, nur wenige Schritte vom Dom und vom Schatz des San Gennaro entfernt, ist die Präsenz des Museo MADRE auch eine Gelegenheit, die touristische Berufung eines Viertels neu zu gestalten, das reich an sozialen Werten ist, die wiederentdeckt werden müssen, und an kulturellen Gütern, die es zu erkunden gilt.
Im März 2003 unterzeichneten das Ministerium für Kulturgüter und kulturelle Aktivitäten sowie die Einheitliche Konferenz der Regionen und lokalen Körperschaften den Pakt für zeitgenössische Kunst, der darauf abzielt, den öffentlichen Bestand zu erhöhen, indem ein Netzwerk von Zentren der Exzellenz für die Förderung der zeitgenössischen Kunst festgelegt wird.
Im Einklang mit diesem Abkommen erwarb die Region Kampanien 2005 den Palazzo Donnaregina mit Mitteln der Europäischen Gemeinschaft, mit dem Ziel, das erste regionale Museum in Kampanien zu schaffen, das mit internationalen Museen konkurrieren kann.
Am 10. Juni 2005 eröffnete das MADRE seine Räume mit der Eröffnung der ortsspezifischen Ausstellungen im ersten Stock. Im Dezember 2005 folgte die Eröffnung der historischen Sammlung im zweiten Stock.
Schließlich markierte die große Retrospektive im April 2006, die Jannis Kounellis gewidmet war, die Öffnung der Ausstellungsräume im dritten Stock für temporäre Ausstellungen.
In seiner Sammlung befinden sich Werke der bedeutendsten zeitgenössischen Künstler, italienisch und international: Jeff Koons, Anish Kapoor, Mimmo Paladino, Damien Hirst, Andy Warhol, Roy Lichtenstein, Michelangelo Pistoletto, Richard Serra, Robert Rauschenberg.
