In het verborgen hart van Napels, waar de populaire ziel van de stad klopt, op een steenworp afstand van de Duomo en de Schat van San Gennaro, is de aanwezigheid van het Museo MADRE ook een gelegenheid om de toeristische roeping van een wijk vol sociale waarden die hersteld moeten worden en culturele goederen die herontdekt moeten worden, opnieuw vorm te geven.
In maart 2003 ondertekenden het Ministerie van Cultureel Erfgoed en Cultuuractiviteiten en de Verenigde Conferentie van Regio’s en Lokale Overheden het Pact voor Hedendaagse Kunst, gericht op het bevorderen van de uitbreiding van het publieke erfgoed, waarbij werd besloten een netwerk van centra van uitmuntendheid voor de promotie van hedendaagse kunst aan te wijzen.
In overeenstemming met dit akkoord kocht de regio Campanië in 2005 het Palazzo Donnaregina met fondsen van de Europese Gemeenschap, met de bedoeling het eerste regionale museum in Campanië op te richten dat zich kan meten met internationale museale instellingen.
Op 10 juni 2005 opende MADRE zijn ruimtes met de opening van site-specific installaties op de eerste verdieping. Vervolgens volgde in december 2005 de opening van de historische collectie op de tweede verdieping.
Ten slotte markeerde in april 2006 de grote overzichtstentoonstelling gewijd aan Jannis Kounellis de opening voor het publiek van de zalen op de derde verdieping die bestemd zijn voor tijdelijke tentoonstellingen.
In de collectie bevinden zich werken van de belangrijkste hedendaagse kunstenaars, zowel Italiaans als internationaal: Jeff Koons, Anish Kapoor, Mimmo Paladino, Damien Hirst, Andy Warhol, Roy Lichtenstein, Michelangelo Pistoletto, Richard Serra, Robert Rauschenberg.
