Die Schola Saxonum wurde vom König als eine Art Aufnahmezentrum für seine Landsleute konzipiert, die jedes Jahr auf Pilgerreise nach Rom kamen, um das Grab des Heiligen Petrus zu besuchen. Der gesamte Komplex wurde 1198, während des Pontifikats von Innozenz III., von Marchionne D’Arezzo neu erbaut.
Die Wiederaufbauarbeiten waren nach Bränden und Plünderungen erforderlich, die die Strukturen des Komplexes stark beschädigt hatten. Der Papst beschloss, den Orden der Ritter des Heiligen Geistes zu beauftragen, eine Art Krankenhaus zu gründen, um Arme, Kranke und Schutzbefohlene aufzunehmen, also all jene Kinder, die von ihren Müttern verlassen wurden. Zwischen 1471 und 1478 wurde der Komplex teilweise erneuert und erweitert, nach den Plänen des Architekten Baccio Pontelli, auf Wunsch von Papst Sixtus IV. Der Freskenzyklus in der Corsia Sistina geht auf die Initiative von Sixtus IV. zurück und zeigt die Geschichte des alten Krankenhauses und die sixtinische Neugründung.
Die Corsia Sistina ist durch ein achteckiges Tambour getrennt und beherbergt im Inneren einen dem Palladio zugeschriebenen Altar sowie ein Gemälde von Carlo Maratta. Während des Pontifikats von Pius V. wurde der Komplex weiter erweitert, und es wurde der Bau des Palazzo del Commendatore angeordnet, ein Werk des Architekten Giovanni Lippi, genannt Nanni di Baccio Bigio. Im 19. Jahrhundert wurden die beiden Flügel, die die Corsia Sistina bilden, nach den Namen zweier bekannter Ärzte als Sala Lancisi und Sala Baglivi bezeichnet.
Der Eingang wird von einem wunderbaren Marmortor dominiert, dem sogenannten Paradies-Portal, das der Werkstatt Andrea Bregnos zugeschrieben wird.
