La presenza stratificata di fortificazioni preromane, romane e bizantine, fino all’edificazione, fra i secoli IX e X, del palazzo vescovile, connotò quest’area come sede del potere militare e religioso. L’attuale edificio di Santa Maria di Castello è la basilica romanica a tre navate con transetto e tre absidi edificata nel primo quarto del XII secolo ad opera di maestranze antelamiche.
L’aspetto primitivo della chiesa è stato in parte alterato dalle ristrutturazioni dei secoli XV e XVI. Dalla seconda metà del XVII secolo, in coincidenza con un grave indebolimento numerico ed economico dei Domenicani, si alternarono alienazioni e trasformazioni spesso dovute alla necessità di affittare zone del convento, mentre in chiesa si continuò a provvedere alla decorazione di alcune cappelle. Nella prima metà del XIX secolo il convento si trovava in uno stato di degrado, che si aggravò nel 1859 con l’occupazione delle truppe dell’esercito sardo-piemontese e con l’espulsione dei frati in conseguenza dell’applicazione della legge Cavour-Rattazzi che nel 1855 aveva soppresso le corporazioni religiose: in parte incamerato dallo Stato, il convento fu inserito in un programma di speculazione edilizia che si attuò nel 1870 con la sopraelevazione del primo e del terzo chiostro, trasformati in edifici ad appartamenti.
The idea of building a museum at Santa Maria di Castello arises from the need to display many works that, following the transformations of the church and the convent, had been left without a precise location or were not visible to the public. A first museum was established by Gianvittorio Castelnovi in 1959.
In January 2001, 12 new rooms were inaugurated, gathering in 400 sqm the furnishings and various collections coming not only from Santa Maria di Castello, but also from other Dominican convents and monasteries.

