Die vielschichtige Präsenz von prärömischen, römischen und byzantinischen Befestigungen, bis zur Errichtung, zwischen dem 9. und 10. Jahrhundert, des Bischofspalastes, kennzeichnete dieses Gebiet als Sitz der militärischen und religiösen Macht. Das heutige Gebäude von Santa Maria di Castello ist die romanische Basilika mit drei Schiffen, einem Querschiff und drei Apsiden, die im ersten Viertel des 12. Jahrhunderts von antelamischen Baumeistern erbaut wurde.
Das ursprüngliche Erscheinungsbild der Kirche wurde teilweise durch Umbauten im 15. und 16. Jahrhundert verändert. Ab der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts, in Verbindung mit einer starken zahlenmäßigen und wirtschaftlichen Schwächung der Dominikaner, wechselten Veräußerungen und Umgestaltungen, oft bedingt durch die Notwendigkeit, Bereiche des Klosters zu vermieten, während in der Kirche weiterhin die Dekoration einiger Kapellen fortgesetzt wurde. In der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts befand sich das Kloster in einem Zustand des Verfalls, der sich 1859 durch die Besetzung der Truppen der Piemont-Sardinischen Armee und die Vertreibung der Mönche infolge der Anwendung des Cavour-Rattazzi-Gesetzes verschärfte, das 1855 die religiösen Gemeinschaften aufgelöst hatte: zum Teil vom Staat eingezogen, wurde das Kloster in ein Bauprojekt einbezogen, das 1870 mit der Aufstockung des ersten und des dritten Kreuzgangs umgesetzt wurde, die zu Wohngebäuden umgebaut wurden.
Die Idee, ein Museum in Santa Maria di Castello zu errichten, entstand aus dem Bedürfnis, viele Werke auszustellen, die infolge der Umgestaltungen der Kirche und des Klosters keinen festen Platz hatten oder für die Öffentlichkeit nicht sichtbar waren. Ein erstes Museum wurde 1959 von Gianvittorio Castelnovi eingerichtet.
Im Januar 2001 wurden 12 neue Säle eröffnet, die auf 400 m² Möbel und verschiedene Sammlungen beherbergen, die nicht nur aus Santa Maria di Castello, sondern auch aus anderen dominikanischen Klöstern und Stiften stammen.
